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Zemplar - iniezione paracalcitolo, soluzione Abbott Laboratories Zemplar & reg; (Paracalcitolo) Iniezione Fliptop Vial DESCRIZIONE Paricalcitol, USP, il principio attivo di iniezione Zemplar, è un analogo sintetico fabbricato di calcitriolo, la forma metabolicamente attiva della vitamina D indicato per la prevenzione e il trattamento di iperparatiroidismo secondario associata a malattia renale cronica (CKD) Fase 5. Zemplar è disponibile come una,,, soluzione sterile chiara incolore acquosa per iniezione endovenosa. Ogni ml contiene paracalcitolo, 2 mcg o 5 mcg; glicole propilenico, 30% (v / v); e alcool, 20% (v / v). Paracalcitolo è una polvere bianca chimicamente designato come 19-nor-1α, 3β, 25-triidrossi-9,10-secoergosta-5 (Z), 7 (E), 22 (E) - triene e ha la seguente formula di struttura: Formula molecolare è C 27 H 44 O 3. peso molecolare è 416,64. FARMACOLOGIA CLINICA iperparatiroidismo secondario è caratterizzato da un aumento di ormone paratiroideo (PTH) associata a livelli inadeguati di attivo ormone della vitamina D. La fonte di vitamina D nel corpo è da sintesi nella pelle e assunto con l'alimentazione. La vitamina D richiede due idrossilazioni sequenziali nel fegato e il rene di legarsi e di attivare il recettore della vitamina D (VDR). Il endogena attivatore VDR, calcitriolo [1,25 (OH) 2 D 3], è un ormone che si lega VDR che sono presenti nella ghiandola paratiroidea, intestino, rene e dell'osso per mantenere la funzione paratiroidea e calcio e del fosforo, e a VDR si trovano in molti altri tessuti, tra cui la prostata, endotelio e le cellule immunitarie. attivazione VDR è essenziale per la corretta formazione e il mantenimento di ossa normali. Nel rene malato, l'attivazione della vitamina D è diminuita, con un conseguente aumento di PTH, in seguito ai quali iperparatiroidismo secondario e disturbi nella omeostasi del calcio e fosforo. 1 La diminuzione dei livelli di 1,25 (OH) 2 D 3 e conseguente livelli di PTH elevati, entrambi i quali spesso precedono anomalie nel calcio sierico e fosforo, influenzano tasso di turnover osseo e può causare osteodistrofia renale. Meccanismo di azione Paracalcitolo è un sintetico, biologicamente attiva della vitamina D analogica calcitriolo con modifiche catena laterale (D 2) e la (19-nor) Anello A. studi preclinici e in vitro hanno dimostrato che le azioni biologiche di paracalcitolo sono mediati attraverso il legame del VDR, che provoca l'attivazione selettiva di percorsi reattivi vitamina D. La vitamina D e paracalcitolo hanno dimostrato di ridurre i livelli di ormone paratiroideo inibendo la sintesi e la secrezione di PTH. farmacocinetica Nel giro di due ore dopo la somministrazione di dosi per via endovenosa Zemplar che vanno 0,04-0,24 mcg / kg, le concentrazioni di paracalcitolo è diminuita rapidamente; da allora in poi, le concentrazioni di paracalcitolo diminuite log-lineare. Nessun accumulo di paracalcitolo è stato osservato con dosi multiple. Distribuzione Paracalcitolo si lega alle proteine plasmatiche (≥99.8%). In soggetti sani, il volume di stato stazionario di distribuzione è di circa 23,8 L. La media volume apparente di distribuzione a seguito di una dose di 0,24 mcg / kg di paracalcitolo in CKD Fase 5 soggetti che necessitano di emodialisi (HD) e la dialisi peritoneale (PD) è tra il 31 e il 35 L. Metabolismo Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 0,48 mcg / kg di 3 H-paracalcitolo, farmaco originario è stato ampiamente metabolizzato, con solo circa il 2% della dose eliminata inalterata nelle feci e nessun farmaco originario trovato nelle urine. Diversi metaboliti sono stati rilevati sia nelle urine e le feci. La maggior parte della esposizione sistemica era dal farmaco originario. Due metaboliti minori, rispetto al paracalcitolo, sono stati rilevati nel plasma umano. Un metabolita è stato identificato come 24 (R) - idrossi paricalcitol, mentre l'altro metabolita è stato identificato. Il 24 (R) paricalcitol idrossi è meno attivo del paracalcitolo in un modello in vivo nel ratto di soppressione del PTH. Dati in vitro suggeriscono che il paracalcitolo viene metabolizzato da diversi enzimi epatici e non epatici, tra cui CYP24 mitocondriale, così come CYP3A4 e UGT1A4. I metaboliti identificati includono il prodotto di 24 - hydroxylation (R) (presente a bassi livelli nel plasma), così come 24,26- 24,28 e-diidrossilazione e glucuronidazione diretta. Eliminazione Paracalcitolo è escreto principalmente per escrezione epatobiliare. Circa il 63% della radioattività è stata eliminata nelle feci e il 19% è stato recuperato nelle urine di soggetti sani. Nei soggetti sani, l'eliminazione emivita media del paracalcitolo è di circa cinque a sette ore in range di dosaggio studiato di 0,04 a 0,16 mcg / kg. La farmacocinetica del paracalcitolo è stata studiata in CKD Fase 5 soggetti che necessitano di emodialisi (HD) e la dialisi peritoneale (PD). L'eliminazione emivita media del paracalcitolo dopo la somministrazione della dose di 0,24 mcg / kg paracalcitolo IV in bolo in CKD Fase 5 pazienti con MP HD ed è 13,9 e 15,4 ore, rispettivamente (Tabella 1). Tabella 1 Media & plusmn; SD paracalcitolo parametri farmacocinetici in CKD Fase 5 Soggetti seguito ad una singola 0,24 mcg / kg IV bolo Dose CKD Fase 5-HD (n = 14) CKD Fase 5-PD (n = 8) STUDI CLINICI A lungo termine, in aperto studio di sicurezza di 164 CKD Fase 5 pazienti (dose media di 7,5 mcg tre volte a settimana), ha dimostrato che significa siero Ca, P, e Ca & volte; P è rimasto all'interno di intervalli clinicamente appropriati con riduzione del PTH (media diminuzione di 319 pg / mL a 13 mesi). INDICAZIONI E USO Zemplar è indicato per la prevenzione e il trattamento di iperparatiroidismo secondario associata a malattia renale cronica Fase 5. CONTROINDICAZIONI Zemplar non deve essere somministrato a pazienti con evidenza di tossicità della vitamina D, ipercalcemia, o ipersensibilità a qualsiasi ingrediente di questo prodotto (vedi AVVERTENZE). AVVERTENZE sovradosaggio acuto di Zemplar può causare ipercalcemia, e richiedono l'attenzione di emergenza. Durante la regolazione della dose, i livelli di calcio e fosforo nel siero devono essere attentamente monitorati (ad esempio, due volte alla settimana). Se clinicamente significativo sviluppo di ipercalcemia, la dose deve essere ridotta o interrotta. La somministrazione cronica di Zemplar può mettere i pazienti a rischio di ipercalcemia, elevato Ca & volte; prodotto P, e calcificazione metastatica. Il trattamento dei pazienti con ipercalcemia clinicamente significativa è costituita da una riduzione della dose immediata o interruzione della terapia Zemplar e include una dieta di calcio basso, ritiro di integratori di calcio, mobilizzazione del paziente, l'attenzione agli squilibri dei fluidi ed elettroliti, la valutazione di anomalie elettrocardiografiche (critico nei pazienti trattati con la digitale) , emodialisi o dialisi peritoneale contro un dializzato privo di calcio, come garantito. livelli sierici di calcio devono essere monitorati frequentemente fino normocalcemia ne consegue. Fosfato o vitamina D composti correlati non deve essere assunto in concomitanza con Zemplar. PRECAUZIONI Generale tossicità da digitale è potenziata dalla ipercalcemia di qualsiasi causa, in modo cautela deve essere applicato quando i composti della digitale sono prescritti in concomitanza con Zemplar. lesioni ossee adynamic possono sviluppare se i livelli di PTH sono soppressi a livelli anormali. Informazioni per il paziente Il paziente deve essere istruito che, per garantire l'efficacia della terapia Zemplar, è importante aderire a un regime dietetico di supplementazione di calcio e la restrizione del fosforo. tipi appropriati di composti fosfato-binding possono essere necessari per controllare i livelli di fosforo sierico nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) Stadio 5, ma l'uso eccessivo di composti di alluminio contenente dovrebbe essere evitato. I pazienti devono essere informati con attenzione i sintomi di calcio elevati (vedi REAZIONI AVVERSE). Test di laboratorio Durante la fase iniziale di farmaco, calcemia e fosforo dovrebbero essere determinati frequentemente (ad esempio due volte a settimana). Una volta che il dosaggio è stato stabilito, la calcemia e fosforo devono essere misurati almeno mensile. Misure di siero o plasma PTH sono raccomandati ogni 3 mesi. An (iPTH) test intatta del PTH è raccomandato per il rilevamento affidabile di PTH biologicamente attivo in pazienti con insufficienza renale cronica Fase 5. Durante aggiustamento della dose di Zemplar, test di laboratorio possono essere richiesti più frequentemente. Interazioni farmacologiche Il paracalcitolo non si prevede di inibire la clearance di farmaci metabolizzati dal citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A né indurre la clearance di farmaci metabolizzati dal CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A. studi specifici di interazione non sono stati eseguiti con iniezione Zemplar. Uno studio di interazione dose di farmaco-farmaco multipla con ketoconazolo e paracalcitolo capsule dimostrato che il ketoconazolo circa raddoppiato paracalcitolo AUC 0-∞ (vedi FARMACOLOGIA CLINICA). Dal momento che il paracalcitolo è parzialmente metabolizzato dal CYP3A e ketoconazolo è noto per essere un forte inibitore del citocromo P450 3A enzima, occorre prestare attenzione durante la somministrazione paracalcitolo con ketoconazolo e altri inibitori forte P450 3A, tra cui atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina o voriconazolo. tossicità da digitale è potenziata dalla ipercalcemia di qualsiasi causa, in modo cautela deve essere applicato quando i composti della digitale sono prescritti in concomitanza con Zemplar. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità In uno studio di carcinogenicità 104 settimane in topi CD-1, un aumento dell'incidenza di leiomioma uterino e leiomiosarcoma è stata osservata a dosi sottocutanee di 1, 3, 10 mcg / kg (da 2 a 15 volte l'AUC alla dose umana di 14 mcg, pari a 0,24 mcg / kg sul AUC). Il tasso di incidenza di leiomioma uterino è stata significativamente diversa rispetto al gruppo di controllo al più alto dosaggio di 10 mcg / kg. In uno studio di carcinogenicità 104 settimane nei ratti, vi è stato un aumento dell'incidenza di benigni feocromocitoma surrenale a dosi sottocutanee di 0,15, 0,5, 1,5 mcg / kg (& lt; 1 a 7 volte l'esposizione a seguito di una dose umana di 14 mcg, equivalente a 0,24 mcg / kg sul AUC). L'aumentata incidenza di feocromocitomi nei ratti può essere correlato all'alterazione dell'omeostasi del calcio da paracalcitolo. Paracalcitolo non possiede alcuna tossicità genetica in vitro con o senza attivazione metabolica nel test di mutagenesi microbica (test di Ames), mouse test del linfoma di mutagenesi (L5178Y), o di un test di aberrazione cromosomica delle cellule linfociti umani. C'era anche alcuna evidenza di tossicità genetica in un test del micronucleo in vivo del mouse. Zemplar non ha avuto effetti sulla fertilità (maschio o femmina) nei ratti a dosi per via endovenosa fino a 20 mcg / kg / dose [equivalente a 13 volte la massima dose raccomandata umana (0,24 mcg / kg) sulla base di superficie, mg / m 2] . Gravidanza Gravidanza categoria C Paricalcitol ha dimostrato di causare riduzioni minime della vitalità fetale (5%) quando somministrato quotidianamente per conigli ad una dose di 0,5 volte il 0,24 mcg kg / dose umana (basato sulla superficie, mg / m 2) e quando somministrato ai ratti in un dosare 2 volte il 0,24 mcg kg / dose umana (sulla base di livelli plasmatici di esposizione). Alla dose massima testata (20 mcg / kg 3 volte alla settimana nei ratti, 13 volte il 0,24 mcg / kg dose umana sulla base di superficie), c'è stato un aumento significativo della mortalità dei ratti appena nati a dosi che erano tossiche per la madre ( ipercalcemia). Non sono stati osservati altri effetti sullo sviluppo prole. Paracalcitolo non è risultato teratogeno alle dosi testate. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Zemplar deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Le madri che allattano Studi nei ratti hanno dimostrato che il paracalcitolo è presente nel latte. Non è noto se il paracalcitolo venga escreto nel latte umano. Nel paziente di cura, una decisione dovrebbe essere presa se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Zemplar sono stati esaminati in una di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra 5-19 anni, con malattia renale all'ultimo stadio in emodialisi e quasi tutti avevano ricevuto una qualche forma di vitamina D prima dello studio. Settanta-sei per cento dei pazienti era di sesso maschile, il 52% caucasico e il 45% erano afro-americani. La dose iniziale di Zemplar era 0,04 mcg / kg 3 volte alla settimana in base al livello iPTH basale inferiore a 500 pg / mL, o 0,08 mcg / kg 3 volte alla settimana, in base al livello iPTH basale ≥ 500 pg / mL, rispettivamente, . La dose di Zemplar è stato aggiustato con incrementi / kg 0,04 mcg in base ai livelli di siero iPTH, calcio e Ca x P. media livelli basali di iPTH erano 841 pg / ml per i pazienti trattati con Zemplar 15 e 740 pg / mL per i 14 soggetti trattati con placebo. La dose media di Zemplar somministrata è stata di 4,6 mcg (range: 0,8 mcg - 9,6 mcg). Dieci dei 15 (67%) pazienti Zemplar trattati e 2 dei 14 (14%) dei pazienti trattati con placebo hanno completato il processo. Dieci dei pazienti trattati con placebo (71%) sono stati sospesi a causa di elevazioni eccessivi livelli di iPTH come definito da 2 livelli & gt iPTH consecutivi; 700 pg / mL e maggiore di basale dopo 4 settimane di trattamento. Nell'analisi di efficacia primaria, 9 su 15 (60%) soggetti nel gruppo Zemplar avevano 2 consecutivi 30% diminuisce da iPTH basale rispetto al 3 di 14 (21%) pazienti nel gruppo placebo (95% CI per la differenza tra i gruppi -1%, 63%). Venti-tre per cento dei vs. Zemplar 31% dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno un livello sierico di calcio & gt; 10.3 mg / dL, e il 40% contro il 14% dei soggetti del gruppo placebo vs Zemplar avevano almeno un prodotto Ca x P ione & gt; 72 (mg / dL) 2. La percentuale complessiva delle misurazioni sierici di calcio & gt; 10.3 mg / dL è stata del 7% nel gruppo Zemplar e il 7% nel gruppo placebo; la percentuale complessiva dei pazienti con Ca x P prodotto & gt; 72 (mg / dL) 2 è stata dell'8% nel gruppo Zemplar e il 7% nel gruppo placebo. Nessun soggetto in entrambi del gruppo gruppo o placebo Zemplar sviluppato ipercalcemia (definito come almeno un valore di calcio & gt; 11,2 mg / dL) durante lo studio. Usa Geriatric Dei 40 pazienti trattati con Zemplar nelle trifase 3 CKD Fase 5 studi controllati con placebo, 10 pazienti erano 65 anni o più. In questi studi, sono state osservate differenze complessive di efficacia o di sicurezza tra i pazienti di 65 anni o più anziani e pazienti più giovani. REAZIONI AVVERSE Zemplar è stato valutato per la sicurezza in studi clinici in 454 CKD Fase 5 pazienti. In quattro, controllato con placebo, in doppio cieco, studi multicentrici, l'interruzione della terapia a causa di qualsiasi evento avverso si è verificato nel 6,5% dei 62 pazienti trattati con Zemplar (dosaggio titolato come tollerato, vedere Farmacologia Clinica - Studi clinici) e il 2,0% di 51 i pazienti trattati con placebo per 1 a 3 mesi. Gli eventi avversi che si verificano con maggiore frequenza nel gruppo Zemplar ad una frequenza di 2% o superiore, indipendentemente dalla causa, sono presentati nella seguente tabella: Evento avverso Incidenza tariffe per tutti i pazienti trattati in tutti gli studi controllati con placebo Un paziente che ha riportato lo stesso termine medico più di una volta è stato conteggiato una sola volta per quel termine medico. parametri di sicurezza (cambiamenti nella media Ca, P, Ca & volte; P) in uno studio di sicurezza in aperto fino a 13 mesi di durata sostengono la sicurezza a lungo termine di Zemplar in questa popolazione di pazienti. I potenziali eventi avversi di Zemplar iniezione sono, in generale, simili a quelli riscontrati con eccessiva assunzione di vitamina D. Segni e sintomi di intossicazione da vitamina D associata ad ipercalcemia sono: presto Debolezza, mal di testa, sonnolenza, nausea, vomito, secchezza delle fauci, costipazione, dolore muscolare, dolore alle ossa, e sapore metallico. in ritardo L'anoressia, perdita di peso, la congiuntivite (calcifica), pancreatite, fotofobia, rinorrea, prurito, ipertermia, diminuzione della libido, elevata BUN, ipercolesterolemia, elevati AST e ALT, calcificazione ectopica, ipertensione, aritmie cardiache, sonnolenza, la morte, e raramente, la psicosi conclamata . Eventi avversi durante Esperienza Post-marketing Sono stati riportati alterazione del gusto, come il sapore metallico, e reazioni allergiche, come eruzioni cutanee, orticaria, prurito, e angioedema (tra cui edema della laringe). SOVRADOSAGGIO Il sovradosaggio di Zemplar può portare a ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia, e più di soppressione del PTH. (Vedi AVVERTENZE). Trattamento del sovradosaggio e ipercalcemia Il trattamento del sovradosaggio acuto deve consistere in misure generali di supporto. determinazioni degli elettroliti sierici di serie (soprattutto calcio), velocità di escrezione urinaria di calcio, e la valutazione di anomalie elettrocardiografiche dovute a ipercalcemia dovrebbe essere ottenuto. Tale controllo è critico nei pazienti trattati con la digitale. L'interruzione di un supplemento di calcio e di istituzione di una dieta a basso contenuto di calcio sono indicati anche in sovradosaggio acuto. Trattamento generale di ipercalcemia a causa di sovradosaggio consiste di sospensione immediata della terapia Zemplar, istituzione di una dieta a basso contenuto di calcio, e il ritiro di integratori di calcio. livelli sierici di calcio devono essere determinati almeno settimanalmente fino normocalcemia ne consegue. Quando i livelli sierici di calcio sono tornati entro i limiti normali, Zemplar può essere ripreso a un dosaggio inferiore. In caso di livelli sierici di calcio persistenti e marcatamente elevati, ci sono una varietà di alternative terapeutiche che possono essere considerati. Questi includono l'uso di farmaci come i fosfati e corticosteroidi, nonché misure per indurre la diuresi. Inoltre, si può considerare la dialisi contro un dializzato privo di calcio. DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Il target di riferimento attualmente accettato per i livelli di iPTH in CKD Fase 5 pazienti è non più di 1,5 a 3 volte il limite superiore non-uremica del normale. La dose iniziale raccomandata di Zemplar è 0,04 mcg / kg a 0,1 mcg / kg (2,8-7 mcg) somministrato come bolo non più frequentemente di ogni altro giorno, in qualsiasi momento durante la dialisi. Se una risposta soddisfacente, non si osserva, la dose può essere aumentata di 2-4 mcg al 2 a intervalli di 4 settimane. Durante un periodo di aggiustamento della dose, i livelli di calcio e fosforo sierici devono essere monitorati più frequentemente, e se un livello di calcio elevato o un Ca & volte; prodotto P superiore a 75 si nota, il dosaggio del farmaco deve essere immediatamente ridotta o interrotta fino a quando tali parametri sono normalizzati. Poi, Zemplar dovrebbe essere ripreso a un dosaggio inferiore. Se un paziente è un legante del fosfato a base di calcio, la dose può essere diminuita o trattenuta, o il paziente può essere commutato ad un legante a base di fosfato di calcio non. Dosi Zemplar possono avere bisogno di essere diminuita come i livelli di PTH scendono in risposta alla terapia. Così, il dosaggio incrementale deve essere individualizzato. Nella tabella che segue è un approccio suggerito in titolazione della dose: Linee guida di dosaggio consigliato L'influenza di entità da lieve a moderatamente alterata funzionalità epatica sulla farmacocinetica paracalcitolo è sufficientemente piccolo che non è necessario alcun aggiustamento della dose. I farmaci per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione ogni volta la soluzione ed il contenitore lo consentono. Dopo l'uso flacone iniziale, il contenuto del flacone multidose rimangono stabili fino a sette giorni se conservato a temperatura ambiente controllata (vedere la sezione in dotazione). Scartare parte inutilizzata del flaconcino monodose. FORNITURA Iniezione Zemplar è disponibile come 2 mcg / ml (NDC 0074-4637-01) e 5 mcg / ml (NDC 0074-1658-01, NDC 0074-1658-02, e NDC 0074-1658-05) in vassoi di 25 flaconcini . RIFERIMENTI
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